I cambiamenti cerebrali strutturali in pazienti affetti da dolore miofasciale cronico

Titolo originale: Brain structural changes in patients with chronic myofascial pain

D.M. Niddam1,2, S.-H. Lee3,4, Y.-T. Su5, R.-C. Chan3,4 Eur J Pain 21 (2017) 148–158

Introduzione

I trigger point miofasciali (MTrP) sono caratterizzati da contratture focali anomale all’interno del muscolo che appaiono come bande muscolari tese. I MTrP possono essere associati a disfunzioni sensoriali e motorie di vario grado, tra cui dolore spontaneo, dolore riferito e iperalgesia. I trigger point sono classificati come attivi o latenti a seconda della presenza o assenza di dolore spontaneo quando il muscolo è a riposo. L’input nocicettivo continuo e prolungato, come quello causato dai MTrP attivi, può portare a una sensibilizzazione centrale, uno stato in cui si verificano cambiamenti funzionali e strutturali in tutto il sistema nervoso centrale. La sensibilizzazione centrale è associata all’allodinia e all’iperalgesia ed è un fattore chiave nello sviluppo e nel mantenimento del dolore cronico. In passato è stato dimostrato che l’iperalgesia da MTrP determina una maggiore attività nelle regioni cerebrali coinvolte nell’elaborazione della discriminazione sensoriale e dell’affetto, in modo analogo a quanto riscontrato in altre condizioni di dolore cronico. Sebbene tali risultati indichino cambiamenti a livello del sistema nervoso centrale, non si possono escludere influenze periferiche e spinali sull’elaborazione cerebrale alterata, poiché l’input nocicettivo viene trasmesso attraverso entrambi. Le condizioni di dolore cronico sono associate anche all’atrofia della materia grigia nelle regioni cerebrali responsabili della percezione e della modulazione del dolore. L’atrofia della materia grigia può essere in parte responsabile dei cambiamenti disadattivi alla base del processo di cronicizzazione. Non è tuttavia noto se il dolore miofasciale derivante da MTrP attivi sia collegato anche a cambiamenti cerebrali strutturali.
Si è ipotizzato che lo stress emotivo e fisico contribuisca al processo di formazione e perpetuazione dei MTrP sia attraverso meccanismi periferici che centrali. A livello periferico i periodi prolungati di stress possono provocare un costante aumento del tono muscolare e lesioni muscolari. Invece a livello centrale lo stress può agire sul cervello inducendo cambiamenti disadattivi funzionali e strutturali con conseguente esacerbazione del dolore. In pazienti con dolore miofasciale, soprattutto di origine temporomandibolare, si riscontrano elevati livelli basali di cortisolo, un marker biologico dello stress. Inoltre, abbiamo precedentemente dimostrato che l’ippocampo, regione chiave nel controllo della risposta allo stress, presenta un’ipoattività anomala in risposta alla stimolazione dolorosa dei MTrP. L’ippocampo è direttamente condizionato dal cortisolo ed è considerato strutturalmente molto sensibile allo stress. Considerati nel loro insieme, i MTrP attivi possono essere correlati con la compromissione, a causa dello stress, dell’integrità strutturale dell’ippocampo.
Al fine di scoprire se i MTrP attivi siano legati a cambiamenti cerebrali strutturali, e se tali cambiamenti siano da attribuire allo stress o al dolore, abbiamo rilevato la volumetria ippocampale ed eseguito la morfometria basata sui voxel (VBM) sull’intero cervello in pazienti affetti da dolore miofasciale cronico con MTrP attivi bilateralmente nel muscolo trapezio superiore e nei soggetti sani del gruppo di controllo. La nostra ipotesi era che che i MTrP attivi fossero associati con (1) volumi ridotti di materia grigia ippocampale, (2) atrofia della materia grigia nelle regioni cerebrali correlati al dolore e allo stress ed (3) elevati livelli di stress associati a cambiamenti cerebrali strutturali. Abbiamo rilevato i livelli basali di cortisolo sierico e i profili psicologici per valutare i livelli di stress fisiologico ed emotivo dei partecipanti.

Materiali e metodi

Popolazione

Sono stati reclutati ventuno pazienti con dolore miofasciale causato da trigger point attivi bilateralmente nel muscolo trapezio superiore, presso l’ambulatorio del Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitazione del Taipei Veterans General Hospital. I pazienti sono stati esaminati da un medico esperto di diagnosi dei MTrP. I criteri di inclusione dei pazienti erano i seguenti:

• bande tese alla palpazione e/o noduli induriti in entrambi i muscoli trapezi superiori,
• dolore miofasciale spontaneo proveniente da un’area ben definita all’interno della banda tesa o dei noduli,
• aumento del dolore alla palpazione della banda tesa o dei noduli,
• presenza di dolore miofasciale spontaneo per più di 6 mesi; questo criterio ha lo scopo di aumentare la probabilità di cambiamenti cerebrali strutturali,
• nessun trattamento precedente del dolore miofasciale causato dalla banda tesa o dai noduli,
• nessuna assunzione di farmaci di prevenzione, come beta-bloccanti, antidepressivi, anticonvulsivanti o calcio-antagonisti, nei 6 mesi antecedenti allo svolgimento degli esami diagnostici,
• nessuna assunzione di antidolorifici da banco, come farmaci antinfiammatori non steroidei, nella settimana precedente allo svolgimento degli esami diagnostici.

Al gruppo di controllo (CTL) sono stati assegnati ventuno volontari sani senza bande tese o noduli muscolari nei trapezi superiori. Gli esami fisici e neurologici di tutti i partecipanti risultavano nella norma, con l’eccezione della diagnosi di MTrP nel gruppo di studio.

Misurazione del cortisolo

Le misurazioni del cortisolo di tutti i partecipanti sono state eseguite al mattino tra le ore 8 e le 10, quando i livelli di cortisolo dovrebbero essere più alti. I campioni di sangue sono stati raccolti all’inizio dello studio sperimentale e sono stati centrifugati subito dopo il campionamento. I campioni di siero sono stati conservati a -70°C fino al momento dell’analisi. Le analisi del cortisolo sono state eseguite presso il Taipei Veterans General Hospital.

Valutazione psicologica e psicofisica

Il dolore miofasciale spontaneo complessivo dei pazienti è stato valutato tramite il questionario sul dolore di McGill (MPQ). In aggiunta, tutti i partecipanti sono stati sottoposti al questionario per l’arto superiore (DASH) per valutare la problematica generale della spalla. Lo stato psicologico dei partecipanti è stato esaminato mediante la pain catastrophizing scale, la scala di autovalutazione dell’ansia-stato e ansia-tratto di Spielberger e la scala di depressione di Beck. Tutti i questionari sono stati compilati appena prima degli esami diagnostici. Prima degli esami diagnostici è stato utilizzato l’algometro a pressione (Baseline® Dolorimeters, NY, USA) per valutare le soglie soggettive del dolore nei muscoli trapezi superiori sinistro e destro. Ogni paziente è stato sottoposto all’applicazione in quattro sequenze (la prima è stata scartata) di una pressione su ciascun MTrP, mentre nel gruppo di controllo la pressione è stata applicata in aree corrispondenti. I partecipanti hanno ricevuto istruzioni in modo da segnalare immediatamente l’insorgenza del dolore durante l’algometria. L’algometria a pressione è stata eseguita dallo stesso operatore per tutta la durata dell’esperimento.

Acquisizione di immagini

Questo studio era parte di un protocollo in cui i dati strutturali, funzionali e spettroscopici della risonanza magnetica sono stati acquisiti da un sistema 3T MR (Trio; SIEMENS Medical Solutions, Erlangen, Germania) con una matrice di bobine a 32 canali. La testa dei partecipanti è stata immobilizzata con dei cuscinetti e posizionata all’interno dello scanner. La scansione strutturale prevedeva una sequenza 3D MPRAGE (Magnetization Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo) ad alta risoluzione.

Analisi volumetrica dell’ippocampo

I volumi di materia grigia ippocampale sono stati calcolati utilizzando la toolbox HV (Jung Diagnostics GmbH, Amburgo, Germania; http://www.jung-diagnostics.de/eng/tools.php) integrata nella toolbox di mappatura parametrica statistica (SPM8; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Londra, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). In sintesi, le singole immagini anatomiche sono state segmentate in immagini di materia grigia (GM), materia bianca (WM) e fluido cerebrospinale (CSF) tramite la New Segment toolbox in SPM8. I volumi della materia grigia ippocampale sono stati poi estratti dall’immagine della GM, sommando le intensità complessive dei voxel entro maschere predefinite che comprendevano l’ippocampo destro e sinistro. Il volume intracranico totale (TIV) è stato calcolato sommando le intensità complessive dei voxel delle immagini della materia grigia, della materia bianca e del fluido cerebrospinale. Inoltre, al fine di analizzare i cambiamenti volumetrici della porzione anteriore e posteriore dell’ippocampo, le maschere in dotazione sono state suddivise a metà in senso antero-posteriore mediante l’utilizzo di MRIcron (http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron/).

Morfometria basata sui voxel

Le immagini della materia grigia segmentate con SPM8 sono state sottoposte alla morfometria basata sui voxel. Seguendo le procedure di Tu et al. (2010), abbiamo inizialmente impiegato la toolbox DARTEL per creare un modello ottimizzato della materia grigia nello spazio standard. I parametri di registrazione e le mappe di deformazione generate durante questa procedura sono stati applicati nella normalizzazione spaziale delle singole immagini della materia grigia. La normalizzazione spaziale è stata eseguita preservando il volume della materia grigia. Questa passaggio garantisce il confronto dei volumi della materia grigia e non delle sue concentrazioni.

L’analisi statistica delle immagini della GM è stata effettuata utilizzando l’età e il TIV come covariate di nessun interesse. La logica di tale scelta è quella di rimuovere l’effetto indesiderato della riduzione di GM data dall’età e del ridimensionamento della GM con le proporzioni del cervello. I voxel con una concentrazione di GM <0,2 sono stati esclusi dall’analisi per evitare possibili effetti dei bordi tra le tipologie tissutali e per preservare l’omogeneità. L’analisi è stata eseguita in tre fasi. Nella prima fase sono stati analizzati con un t-test a due campioni i cambiamenti regionali della GM ippocampale tra i gruppi. Sono stati considerati significativi i voxel del volume ippocampale bilaterale superiori alla soglia di p<0,05, corretta per gli errori family-wise. La piccola correzione voxel-wise del volume è stata ottenuta applicando all’ippocampo una maschera bilaterale mediante il WFU Pickatlas. Nella seconda fase è stata eseguita un’analisi esplorativa dell’intero cervello utilizzando una soglia non corretta di p<0,005 insieme a un’estensione minima del cluster di 50 voxel per studiare ulteriormente le possibili differenze tra gruppi. Infine, per analizzare i cambiamenti legati allo stress e al dolore sono state effettuate analisi di regressione separate dei due gruppi di soggetti, utilizzando i punteggi individuali di ansia, i livelli di cortisolo mattutino, i punteggi del questionario sul dolore di McGill e la soglia media di dolore alla pressione (PPT) dei lati destro e sinistro.

Statistica

Le differenze tra gruppi in termini di età, livelli di cortisolo, soglia di dolore alla pressione, TIV e punteggi dei questionari sono state valutate con test t a due code e due campioni. Le differenze di genere sono state esaminate con il test chi-quadrato. I volumi ippocampali (volume intero, porzione anteriore e posteriore) sono stati confrontati tra i due gruppi di soggetti utilizzando l’analisi della covarianza, con l’età e il TIV come covariate. Tutte queste analisi sono state eseguite utilizzando SPSS 20 (SPSS Inc., USA) e i risultati sono stati ritenuti significativi quando hanno superato il valore p<0,05.

Risultati

Demografia e caratteristiche cliniche

I due gruppi di partecipanti sono stati abbinati per genere e non presentavano differenze significative di età. Anche i punteggi di ansia, depressione o pensiero catastrofico non mostravano differenze tra i due gruppi e rientravano nella norma. I livelli basali di cortisolo sierico (17 soggetti di controllo e 20 pazienti) e il TIV non si differenziavano significativamente tra i due gruppi. Come risulta evidente dai punteggi del questionario sul dolore McGill, i pazienti erano affetti da un dolore spontaneo causato dai muscoli del trapezio superiore. Nella maggior parte dei pazienti il dolore spontaneo era presente da più di 2 anni. L’algometria a pressione ha inoltre rivelato una soglia del dolore significativamente più bassa nei pazienti, sia sul lato sinistro che sul destro, indice della presenza di iperalgesia muscolare nelle aree dei trigger point. Inoltre, i pazienti avevano dei punteggi DASH significativamente più elevati rispetto ai soggetti di controllo sani. Ciò dimostra che lo stato dei pazienti era associato ad un certo grado di disabilità. Infine, i punteggi DASH erano positivamente correlati con i punteggi totali del questionario McGill (indice di correlazione di Pearson; r=0,645, p=0,002), ma non con gli indici medi della soglia di dolore alla pressione del lato sinistro e destro (r=0,072, p=0,755). Ciò indica che la disabilità era correlata alla presenza del dolore spontaneo piuttosto che all’iperalgesia. Non è stata riscontrata alcuna relazione tra i parametri del dolore e i livelli di cortisolo o i punteggi riguardanti l’ansia.

Volumetria ippocampale

Non è stata riscontrata alcuna differenza tra pazienti e soggetti di controllo sani nel volume complessivo della materia grigia ippocampale in nessuno dei due emisferi. Quando i volumi dell’ippocampo sono stati suddivisi in una parte anteriore e una posteriore è stata rilevata una tendenza alla riduzione del volume nell’ippocampo anteriore sinistro dei pazienti (F=2,91; p=0,096). Tuttavia, la ripetizione dell’analisi con l’inclusione delle covariate dell’età e del TIV non ha prodotto alcuna differenza significativa (F=0,304; p=0,585). Nessuno degli altri confronti tra gruppi ha portato a risultati significativi. Per verificare l’effetto del dolore spontaneo ed evocato sui volumi della materia grigia ippocampale, sono state esaminate le correlazioni con i punteggi totali del questionario McGill e i livelli medi della soglia di dolore alla pressione nel gruppo di pazienti. Tuttavia, non è stata trovata alcuna correlazione significativa tra le misurazioni. Inoltre per verificare ulteriormente l’effetto dello stress sui volumi della materia grigia dell’ippocampo, sono state esaminate le correlazioni con i livelli di cortisolo e i punteggi di ansia. Sono state riscontrate nei pazienti correlazioni significative borderline con il cortisolo sierico sia per il lato sinistro (r = 0,443, p = 0,050) che destro (r = 0,410, p = 0,073) dell’ippocampo posteriore. Tuttavia, l’utilizzo di correlazioni parziali di secondo ordine per spiegare l’età e il TIV non ha portato a risultati significativi per nessuno dei due lati (sinistra: r=0,222, p = 0,376; destra: r=0,278, p=0,351). Non è stata rilevata alcuna correlazione significativa tra il cortisolo sierico e le misurazioni del volume ippocampale nei controlli sani, come è avvenuto anche per le correlazioni con i punteggi di ansia in entrambi i gruppi di soggetti.

Morfometria basata sui voxel

In accordo con la nostra ipotesi iniziale, i pazienti con MTrP attivi hanno dimostrato una significativa riduzione del volume della materia grigia nell’ippocampo sinistro in seguito all’applicazione di una piccola correzione del volume. Una riduzione del volume della materia grigia è stata rilevata anche nell’ippocampo destro ([x, y, z] = [32, -8, -20], Z_max = 3,07, estensione = 14 voxel), anche se non ha superato la soglia di estensione. Nell’analisi esplorativa dell’intero cervello, sono state riscontrate ulteriori riduzioni dei volumi della materia grigia nella circonvoluzione frontale superiore bilaterale, nella corteccia prefrontale ventrolaterale e dorsolaterale di destra, nel claustro bilaterale che si estende nell’insula anteriore e nella circonvoluzione temporale media e inferiore bilaterale (Tabella 2). Non è stato rilevato nessun aumento dei volumi della materia grigia in nessuna regione cerebrale nel gruppo di pazienti.

Abbiamo ulteriormente analizzato l’effetto dei fattori legati al dolore e allo stress sui cambiamenti della materia grigia osservati tra gruppi. L’analisi di regressione con i punteggi totali del questionario McGill dei pazienti ha rivelato una relazione positiva con il volume della materia grigia nella circonvoluzione temporale inferiore e quella fusiforme di sinistra (Fig. 2A) e una relazione negativa con il volume della materia grigia nell’insula/claustro anteriore di sinistra (Fig. 2B). La soglia media di dolore alla pressione ha mostrato una relazione positiva con la circonvoluzione frontale centrale di destra nei pazienti (Fig. 2C) e con la circonvoluzione temporale inferiore di sinistra nei soggetti di controllo sani (Fig. 2E). Ulteriori analisi hanno rivelato una relazione positiva tra i livelli di cortisolo sierico e il volume della materia grigia nella circonvoluzione temporale inferiore di destra (Fig. 2D) e nell’ippocampo sinistro (Fig. 3) nei pazienti. Nei controlli sani, i livelli di cortisolo sierico hanno mostrato una relazione positiva con il volume della materia grigia dell’ippocampo sinistro (Fig. 3). Inoltre è stata rilevata una relazione positiva con il cortisolo anche nell’ippocampo destro ([x, y, z] = [30 -8 -20], Z_max = 3,14, estensione = 13 voxel) dei controlli sani ma non dei pazienti (Fig. 3). Trattasi di una differenza tra gruppi non significativa, ma comunque da menzionare. Infine, è stata trovata una relazione positiva tra i punteggi di ansia-stato e il volume della materia grigia fusiforme/inferiore temporale nei controlli sani (Fig. 2F). La regressione con i punteggi di ansia-tratto non ha prodotto risultati significativi per nessuno dei due gruppi.

Discussione

I meccanismi centrali del dolore cronico causato dai MTrP non sono ancora pienamente compresi. Rimane da chiedersi se si verifichino cambiamenti strutturali nel cervello e se tali cambiamenti siano legati al dolore o allo stress. Abbiamo affrontato queste domande esaminando prima i cambiamenti nei volumi della materia grigia dell’ippocampo, regione chiave nella formazione della risposta allo stress, e successivamente eseguendo una ricerca esplorativa dell’intero cervello per individuare ulteriori cambiamenti regionali. Abbiamo inoltre esaminato la correlazione tra regioni con cambiamenti della materia grigia e i parametri relativi al dolore e allo stress. I principali risultati dello studio sono elencati di seguito: (1) il dolore miofasciale cronico risulta associato ad una lieve atrofia della materia grigia nell’ippocampo anteriore sinistro; (2) i volumi della materia grigia dell’ippocampo sinistro sono positivamente correlati con i livelli di cortisolo sierico in entrambi i gruppi di soggetti; (3) è stata riscontrata un’ulteriore atrofia della materia grigia in regioni prefrontali e temporali; i volumi della materia grigia di alcune aree individuate sono correlati con i parametri del dolore; (4) la coorte di pazienti ha manifestato livelli normali di stress fisiologico ed emotivo, ma soglie del dolore più basse e punteggi di disabilità più alti. Da notare che il livello medio di dolore spontaneo nella nostra coorte di pazienti corrispondeva a quello riportato per altre condizioni di dolore grave, come il mal di schiena cronico e il dolore neuropatico.

L’atrofia della materia grigia dell’ippocampo sinistro è stata rilevata nei pazienti all’interno di una regione specifica dell’ippocampo anteriore. Le prove suggeriscono che l’ippocampo sia funzionalmente diviso lungo l’asse settotemporale e che la regolazione delle reazioni all’ansia e allo stress sia localizzata nella porzione anteriore. Inoltre questa regione dell’ippocampo è nota per essere direttamente interessata dai mediatori dello stress come il cortisolo. Tuttavia, l’atrofia osservata nel gruppo di pazienti sembra non essere causata da fattori legati allo stress, poiché i livelli di cortisolo e i punteggi di ansia erano nei limiti del range normale e non differivano tra pazienti e soggetti di controllo. Inoltre, i volumi della materia grigia hanno mostrato una correlazione positiva, e non negativa, con i livelli di cortisolo sierico in entrambi i gruppi. Pertanto, i nostri risultati devono essere considerati in un contesto di livelli di stress normali in cui il cortisolo esercita un effetto trofico. Tale osservazione è coerente con una crescita neuronale maggiore in risposta ai lievi aumenti di glucocorticoidi nella circolazione. In questo contesto, è importante specificare che i modelli di regressione hanno illustrato l’effetto dell’età sul volume della materia grigia: l’aumento dell’età corrisponde a una diminuzione del volume. Tuttavia, poiché i livelli di cortisolo aumentano con l’età, il nostro modello potrebbe aver spiegato anche questo effetto.

Altri fattori non considerati possono aver contribuito all’atrofia ippocampale. Ad esempio, le citochine proinfiammatorie sono state associate all’inibizione della neurogenesi, all’aumento dell’apoptosi e alla riduzione del volume ippocampale. Livelli elevati di citochine sono stati rilevati in prossimità dei MTrP attivi così come in aree distanti non coinvolte e possono agire sul cervello attraverso le vie afferenti primarie o la circolazione. Tuttavia, non sono stati riscontrati livelli sierici elevati nei pazienti affetti da dolore cronico causato dai MTrP. La durata della malattia è un altro possibile fattore, correlato da studi precedenti ai cambiamenti della materia grigia nelle condizioni di dolore cronico. Poiché nel nostro studio l’anamnesi del dolore si basava su un test di autovalutazione, non risultava sufficientemente accurata da poter essere impiegata nell’analisi di regressione. Non è quindi possibile distinguere l’influenza della durata della malattia sui cambiamenti della materia grigia osservati nello studio.

L’atrofia della materia grigia è stata osservata anche in diverse regioni note per il loro coinvolgimento nella modulazione discendente del dolore come, ad esempio, la corteccia prefrontale ventrolaterale e dorsolaterale. In particolare, la corteccia prefrontale dorsolaterale destra è coinvolta nell’inibizione del dolore discendente ed è influenzata in diverse condizioni di dolore. Il concetto di disinibizione del dolore è supportato dalla nostra scoperta di una correlazione positiva con la soglia media di dolore alla pressione nei pazienti: a una maggiore atrofia corrispondeva una maggiore riduzione della soglia di dolore. Tale reazione può sorgere come conseguenza dell’input nocicettivo continuo e può essere considerata parte del processo di cronicizzazione disadattiva. La disinibizione da parte della corteccia prefrontale dorsolaterale può portare a cambiamenti in altri circuiti cerebrali chiave coinvolti nell’elaborazione del dolore.

In questo studio, l’atrofia della materia grigia è stata osservata anche bilateralmente in regioni come la corteccia frontale inferiore, l’insula anteriore e il claustro. Tali regioni sono coinvolte nel fenomeno del dolore, compresa l’anticipazione del dolore e la sua rilevanza. In precedenza è stato dimostrato che tutte e tre le regioni sono coinvolte nella risposta alla stimolazione dolorosa dei MTrP attivi. Il volume di materia grigia di queste regioni nell’emisfero sinistro è negativamente correlato con il punteggio totale del questionario McGill. Da ciò si deduce la presenza di una risposta di compensazione alla manifestazione di un dolore significativo e continuo.

Ulteriori cambiamenti atrofici della materia grigia sono stati riscontrati nelle regioni cerebrali temporali laterali solitamente non associate all’elaborazione del dolore. La riduzione più marcata era presente nel volume della materia grigia della corteccia temporale inferiore bilaterale. Tali regioni sono considerate aree di associazione responsabili dell’integrazione degli stimoli visivi e sono influenzate dai circuiti cerebrali coinvolti nell’elaborazione cognitiva e affettiva. Inoltre la corteccia temporale inferiore è considerata parte della connettività funzionale intrinseca, una rete che sappiamo essere disattivata dagli stimoli sensoriali e dai compiti che richiedono attenzione.

I cambiamenti atrofici nelle regioni temporali inferiori sono stati osservati non solo in altre condizioni di dolore ma anche in pazienti clinicamente depressi e nel disturbo da stress post-traumatico. È interessante notare che i volumi della materia grigia nella regione temporale inferiore di sinistra aumentano con l’aumentare della soglia del dolore e i volumi della materia grigia nella regione temporale inferiore di destra aumentano con l’aumentare dei punteggi di ansia-stato nei controlli sani, ma non nei pazienti affetti da dolore miofasciale. Ciò potrebbe suggerire l’assenza di meccanismi trofici, forse neuroprotettivi, nel gruppo dei pazienti; meccanismi che sono di solito presenti quando le soglie di dolore e i livelli di ansia rientrano in intervalli normali.

Nella corteccia temporale inferiore di sinistra dei pazienti sono stati rilevati altri due cluster che presentano una correlazione positiva con i punteggi totali del questionario McGill, e un ulteriore cluster nella corteccia temporale inferiore di destra, correlato positivamente con i livelli di cortisolo. Tali cluster, tuttavia, erano posizionati soprattutto in adiacenza ai cluster rilevati dall’analisi tra gruppi. È possibile che l’assenza dei meccanismi trofici in una determinata area nel gruppo di pazienti sia stata sostituita dall’espansione delle aree adiacenti con modalità subordinate al livello del dolore in corso.

È necessario affrontare alcuni limiti del presente studio. Sebbene la morfometria basata sui voxel possa essere utilizzata per rilevare i cambiamenti neuroanatomici mascroscopici, i relativi meccanismi microscopici sono tuttora sconosciuti.

L’atrofia della materia grigia può essere attribuita non solo all’apoptosi neuronale e alla degenerazione della spina dorsale e delle sinapsi, ma anche ai cambiamenti nella dimensione delle cellule, nella microglia e nel fluido interstiziale. Nella stessa ottica, non è possibile distinguere alcuna ripercussione funzionale soltanto sulla base della morfometria basata sui voxel. Inoltre, il nostro disegno di studio trasversale non permette di distinguere se l’atrofia osservata sia una reazione al dolore o una sua conseguenza.

Le prove degli studi longitudinali suggeriscono che almeno in parte i cambiamenti strutturali emergano come conseguenza del dolore e/o di fattori correlati al dolore. Infatti alcuni cambiamenti persistono in assenza di dolore, ad esempio nella fase periovulatoria dei pazienti con dismenorrea primaria e nei pazienti post-operatori affetti da artrite che sperimentano sollievo dal dolore.

Il concetto di dolore indotto dalla plasticità corticale è supportato soprattutto dai risultati in pazienti con dolore da sindrome dell’arto fantasma.

Nonostante l’interpretazione limitata dei risultati attuali, è tuttavia possibile affermare che nei pazienti con dolore miofasciale cronico si verifichino cambiamenti cerebrali strutturali di tipo oggettivo.

Metodologicamente è stata eseguita un’ulteriore analisi esplorativa per generare nuove ipotesi sui cambiamenti a livello del sistema nervoso centrale nei pazienti affetti da dolore miofasciale cronico.

In questa analisi è stata applicata una soglia statistica liberale e sono state inserite aree che non avevano superato la correzione per i confronti multipli. Pertanto, anche se è stata applicata una minima estensione dei cluster, potrebbero comunque essere stati inclusi i voxel e i cluster falsi positivi.

Tuttavia, ci si può aspettare che i cluster che rappresentano il rumore stocastico non aumentino sistematicamente le loro dimensioni a soglie più basse. In effetti, applicando una soglia di voxel abbassata (p<0,01), abbiamo osservato una crescita sostanziale tra il 63% e il 167% di tutti i cluster elencati. Ciò significa che questi risultati non dovrebbero essere considerati come rumore; è il nostro studio a non essere stato sufficientemente potenziato. Tuttavia i nostri risultati di imaging esplorativo dovrebbero essere considerati provvisori e guadagnerebbero potenza se venissero riprodotti. Infine non abbiamo confermato la nostra ipotesi sui cambiamenti ippocampali correlati al dolore o allo stress nei pazienti con dolore cronico causato da MTrPs localizzati nei muscoli trapezi superiori. Inoltre la popolazione di pazienti del nostro studio non ha mostrato eccessivi livelli di stress fisiologico o psicologico.

Poiché la nostra ipotesi iniziale si basava soprattutto sui risultati del dolore miofasciale di origine temporomandibolare, è probabile che i fattori di stress abbiano un ruolo diverso nel dolore temporomandibolare rispetto a quello causato dai muscoli del trapezio.

Si può ipotizzare che lo stress emotivo sia più pronunciato nel primo, mentre lo stress fisico è più prominente nel secondo, o che lo stress sia più importante nella fase di formazione dei MTrP. Sono necessari ulteriori studi per affrontare questo quesito.